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똑똑! 암정보파일 [#면역치료 편] (최범규 박사)
국립암센터, 국가암정보센터에서 제공하는 면역치료제 관한 정보입니다.
면역치료에 관한 궁금했던 정보를 국립암센터 전문의가 직접 알려드려요
[면역치료](1) 면역세포치료제는 어떤 종류가 있나요?
https://youtu.be/d-KYbcHBQKE?list=PLM-qQxV3GlSC45qhqdxxHCnMwmbDTwHkd
(2) 국내나 국외에서 치료 받을 수 있는 면역세포 치료제는 어떤 것이 있나요?
https://youtu.be/n7_TTVU4Ajo?list=PLM-qQxV3GlSC45qhqdxxHCnMwmbDTwHkd
– 최범규 박사 (면역학 박사)
국립암센터 생물의약품생산실 책임연구원
울산대학교 대학원 면역학 박사 졸업
*국가암정보센터와 유익한 암정보 함께 나눠요
www.cancer.go.kr / 1577-8899
면역 세포 치료제 주제에 대한 자세한 내용은 여기를 참조하세요.
면역세포치료란
면역세포치료는 환자 본인의 혈액(약 50cc)에서 림프구를 분리하여 약 1,000배 이상 활성화하고 증식하여 정맥 주사로 체내에 다시 투여하는 방법으로 (1) 미세 잔존암 …
Source: www.greenpio.com
Date Published: 3/2/2021
View: 540
면역세포치료사업단 > 연구소 – 국립암센터
면역세포치료사업단은 생물의약품 중 다양한 종류의 항암 T 세포치료제 개발 및 비임상연구를 수행하고 있으며, 현재국립암센터에서 자체적으로 수행중인 자가유래 …
Source: www.ncc.re.kr
Date Published: 12/3/2021
View: 9882
항암효과 높이는 면역세포 치료 전략 개발 – 메디칼업저버
면역세포치료는 암을 공격하는 면역세포를 인체에 직접 투입하여 암세포를 사멸하는 치료법이다. 일부 혈액암에서 높은 완치율을 보였지만, 암 대부분을 …
Source: www.monews.co.kr
Date Published: 10/23/2021
View: 8246
면역세포치료제 | NKMAX
NK세포는 여러 면역세포들 중 특이적 항원 없이도 암세포와 같은 비정상세포를 만나면 스스로 인지하고 직접적으로 살상하는 유일한 면역세포입니다.
Source: nkmax.com
Date Published: 9/29/2021
View: 327
면역세포치료제 바로 알기 – 바이젠셀 VIGENCELL
면역세포치료란? 사람의 면역세포는 외부에서 침입한 병원체나 바이러스, 체내에서 발생하는 암세포에 저항하여 인체를 보호하는 역할 …
Source: www.vigencell.com
Date Published: 10/18/2021
View: 3601
항암면역 세포치료 – 언더로뎀요양병원
항암면역 세포치료란, 암환자에게서 30ml 가량의 혈액을 채취하여 혈액 내 면역세포를 분리한 후 특수공정을 통해 암세포만을 선택적으로 대용하도록 면역세포의 기능 …
Source: www.underrodem.com
Date Published: 9/28/2022
View: 5843
면역조절 세포치료제 연구개발 동향 보고서 – 식품의약품안전처
○ 주요내용은 △면역조절 세포치료제 종류별 작용 기전 △면역조절 세포치료제 제조 공정 △비임상 및 임상연구 등 연구개발 동향 조사·분석 등 입니다. – 특히, CAR-T(키 …
Source: www.mfds.go.kr
Date Published: 9/13/2021
View: 8520
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황
면역세포 치료제는 환자의 혈액에서 T 세포를 추출하여 강화, 변형시킨 다음에 다시 체내에 주사해 암세포를 보다 효과적으로 공격할 수 있도록 하는 …
Source: www.ibric.org
Date Published: 11/9/2022
View: 7022
면역세포치료제 항암효과 획기적으로 높이는 전략 … – 청년의사
면역세포치료는 암을 공격하는 면역세포를 인체에 직접 투입해 암세포를 사멸한다. 하지만 암 대부분을 차지하는 고형암에서는 제대로 효과를 발휘하지 …
Source: www.docdocdoc.co.kr
Date Published: 7/5/2022
View: 4591
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주제에 대한 기사 평가 면역 세포 치료제
- Author: 국가암정보센터
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- Date Published: 2020. 7. 13.
- Video Url link: https://www.youtube.com/watch?v=d-KYbcHBQKE
면역세포치료사업단 > 연구소
연구 목표
면역세포치료사업단은 생물의약품 중 다양한 종류의 항암 T 세포치료제 개발 및 비임상연구를 수행하고 있으며, 현재국립암센터에서 자체적으로 수행중인 자가유래 항암 T 세포치료제의 임상시험 승인신청 및 임상시험 수행을 지원하고 있습니다.
연구 사업의 필요성
국립암센터는 지난 10년간 난치성 암환자에게 새로운 치료기회를 제공하기 위해 항암면역세포치료제인 T 세포치료제의 개발 및 임상시험 수행하였습니다.
지난 7년간의 항암 T 세포치료제 연구개발 및 임상시험를 통해 인체를 구성하는 암단백질을 표적하는 T 세포치료제만으로는 제한적인 환자만이 완치 가능함을 확인하였습니다.
T 세포치료제의 완치율을 향상하기 위해서는 T 세포치료제의 생체내 기능을 높일 수 있는 병용요법의 개발이 필요하며, 또한 살아있는 치료제 특성으로 인해 현재의 진단방법으로는 면역치료의 예후예측이 불가능하므로 새로운 예후예측 방법의 개발이 필요합니다.
최근 노바티스사의 유전자세포치료제인 CD19 CAR (Chimeric Ag Receptor) T 세포치료제 (Kymriah)의 미국 시판 허가 (2017.11)로 인해 항암제 시장의 새로운 기원이 열리고 있습니다.
* 유전자세포치료제인 CD19 CAR-T는 급성림프구성 백혈병 (ALL) 환자에서 획기적인 치료 효과(완치율 25% → 90%로 상승)를 증명함으로써 암 치료의 새로운 기원을 열고 있습니다.
Kymriah의 높은 완치율과 가격 ($75만)으로 인해 새로운 T 세포치료제의 개발 및 제품화에 대한 관심이 급증하고 있으며, 이러한 현상이 지속될 경우 고가의 치료비용으로 인해 건강보험 체계에도 악영향이 미칠 것이므로, 꾸준한 국내 연구개발이 필요합니다.
연구 사업
항암 T 세포치료제 개발 및 임상시험 – 림프종, 뇌종양, 고형암 치료제 제1상 임상시험 식약처 승인 및 림프종 치료제 제1상 임상시험 완료(‘15. 12)하였고,
– ㈜유틸렉스에 선급기술료 33억원을 받고 면역세포치료제 기술이전(‘16. 3)을 하였습니다.
항암효과 높이는 면역세포 치료 전략 개발
국립암센터 김선희 박사, 한충용 박사(사진 왼쪽부터)
[메디칼업저버 박선재 기자] 국내 연구진이 면역세포치료제의 항암효과를 획기적으로 높이는 치료 전략을 발표했다.국립암센터(원장 서홍관) 종양면역연구과 면역세포치료사업단 최범규 박사 연구팀은 바이오벤처인 유틸렉스(대표 권병세·최수영)와의 공동연구를 통해 면역세포치료제 치료전략에 대한 연구성과를 세계적 학술지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 최신호에 발표했다.
면역세포치료는 암을 공격하는 면역세포를 인체에 직접 투입하여 암세포를 사멸하는 치료법이다. 일부 혈액암에서 높은 완치율을 보였지만, 암 대부분을 차지하는 고형암에서는 제대로 치료효과를 발휘하지 못했다.
이는 인체가 강한 면역반응을 억제하는 경향이 있어 투여된 면역세포가 충분히 활동하지 못하기 때문이다.
그래서 면역세포 투여 전에 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 화학치료제를 병용투여해 면역세포를 받아들이기 쉬운 체내환경을 조성하는 방법을 사용해왔다.
연구팀은 여기에 항-CD4 항체를 투여하는 후처리 과정을 추가로 도입했다. 면역을 억제하는 조절 T세포의 발생을 줄임으로써 면역세포치료제가 충분히 항암효과를 발휘하도록 한 것이다.
그러자 기존 치료제 효능을 현저하게 뛰어넘는 치료효과를 관찰할 수 있었다. 흑색종을 이식한 동물모델에서 항-CD4 항체로 후처리를 한 경우는 60일 시점에 모든 개체가 생존했고, 80일째까지 50%가 완치상태를 유지했다. 기존 치료법은 60일 이전에 모든 개체가 폐사했다.
또한, 연구팀은 면역세포치료 효과 향상의 기전 역시 확인했다.
후처리 과정을 거치면서, 면역세포의 인터루킨-18 수용체 발현량이 현저하게 높아졌고, 이것이 치료효과 향상에 핵심적인 역할을 한다고 연구팀은 설명했다.
제1 저자인 김선희 박사는 “지금까지 연구가 면역세포치료제 자체에 집중돼 있었다면, 이번 연구는 환자 체내의 면역환경을 조절해 치료효과를 비약적으로 높일 수 있음을 증명한 연구”라고 말했다.
한충용 박사는 “이번 연구는 면역세포치료제뿐만 아니라 T세포 기능의 활성화를 유도하는 CAR-T, TCR-T 치료제 다양한 항체 기반 면약항암제의 치료효과 증진에 적용 가능하다”라고 덧붙였다.
한편, 이번 연구는 국립암센터 공익적암연구사업과 한국연구재단의 지원으로 수행됐다.
면역세포치료제는 인체의 면역세포를 활성화시켜서 암세포를 사멸시키는 새로운 기전의 암 치료제입니다.
NK세포는 여러 면역세포들 중 특이적 항원 없이도 암세포와 같은 비정상세포를 만나면 스스로 인지하고 직접적으로 살상하는 유일한 면역세포입니다.
이러한 원리를 활용한 NK세포 기반의 면역세포치료제는 다른 면역세포치료제들보다 안전성 또한 매우 높다고 알려져 있습니다.
바이젠셀 VIGENCELL
사람의 면역세포는 외부에서 침입한 병원체나 바이러스,
체내에서 발생하는 암세포에 저항하여 인체를 보호하는 역할을 합니다.
면역세포 기능이 저하되면 다양한 암과 감염질환이 생기고,
면역세포 기능이 과도하면 자가면역질환(알레르기, 아토피, 류머티스 관절염 등)이
발생합니다.
면역세포치료는 말 그대로,
우리 몸에 자연적으로 존재하는 면역세포를 이용해
이러한 병을 치료하는 것입니다.
항암면역 세포치료 > 항암면역 세포치료 > 암 특수치료프로그램
항암면역 세포치료란, 암환자에게서 30ml 가량의 혈액을 채취하여 혈액 내 면역세포를 분리한 후 특수공정을 통해 암세포만을 선택적으로 대용하도록 면역세포의 기능을 강화시키고 그 수를 1,000배 이상 늘려서 시행하는 환자 맞춤 항암치료법입니다. 인간이 가지고 있는 자연치유력(=면역력)을 강화하고, 병을 치료하는 방법으로 종래의 항암제등에 의한 부작용이나 고통이 없는 선진 치료로 각광을 받고 있습니다. 이는 암세포의 증식의 억제, 외과 수술 후의 암의 전이·재발의 억제에 적합하며, 3대 요법(수술, 방사선치료, 항암화학요법)과 함께 치료하면 상승효과가 생겨 부작용도 경감됩니다.
면역세포란?
사람의 몸속에 면역을 담당하고 있는 세포는 T림프구, NK(네츄럴킬러)세포, 마크로파지, 수상세포 등이 있습니다. 림프구는 크게 나우어 T림프구(T세포)와 B림프구(B세포)로 나누며 T림프구는 킬러-T세포와 헬프-T세포로 나눠집니다.
T림프구는 암세포를 공격, 파괴하는 면역반응의 중심적인 역할을 하고 있습니다. 그리고 NK세포는 림프구계의 세포로써 몸속에서의 발생한 이상세포를 직업 공격, 파괴합니다.
항암면역 세포치료 과정은?
환자로부터 혈액을 30ml 채혈해,세포배양센터(CPC)로 옮겨 배양합니다.
항암면역 세포치료의 특징은?
암 재발방지 및 미세 잔존암 제거에 효과적입니다.
재발 혹은 전이된 많은 종류의 암에 대응할 수 있습니다.
치료 시 고통이나 부작용이 없습니다.
항암화학치료와 병행이 가능합니다.
통원 치료로 가능하여 생활의 질의 향상이나, 행동 범위에 확대로 연결됩니다.
면역조절 세포치료제 연구개발 동향 보고서 상세보기
면역조절 세포치료제 연구개발 동향 보고서
식품의약품안전처(처장 손문기) 식품의약품안전평가원은 최근 면역조절 세포치료제의 국내‧외 연구개발 동향을 담은 ‘면역조절 세포치료제 연구개발 동향’ 보고서를 6월 30일자로 발간합니다.
※ 면역조절 세포치료제 : T 세포 등 면역세포를 이용하여 체내의 면역반응을 활성화시켜 질병을 치료할 목적으로 사용되는 의약품으로 주로 항암제로 개발되고 있음
○ 이번 보고서는 최근 제품 개발과 임상시험이 활발해지고 있는 면역조절 세포치료제의 연구개발을 지원하기 위해 마련되었습니다.
○ 주요내용은 ▲면역조절 세포치료제 종류별 작용 기전 ▲면역조절 세포치료제 제조 공정 ▲비임상 및 임상연구 등 연구개발 동향 조사·분석 등 입니다.
– 특히, CAR-T(키메릭 항원 수용체 발현 T 세포)를 이용한 치료제 에 대해서는 해외 학술문헌 및 미국 임상등록 사이트 등에 게재된 비임상 및 임상 연구현황을 조사·분석하고 치료제 개발 시 고려사항 등을 포함하고 있습니다.
※ CAR-T(chimeric antigen receptor-modified T cells) : T 세포의 수용체에 암세포 등 특이 항원을 인지하는 항체를 융합시켜 면역계의 세포 살상능을 이용한 치료제
□ 안전평가원은 이번 보고서 발간을 통해 제품개발자 등이 첨단바이오의약품 연구개발에 도움이 될 것이라며, 앞으로도 첨단바이오의약품과 관련된 제도 및 연구개발 동향을 지속적으로 제공해 나갈 계획입니다.
감사합니다.
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황
목 차
1. 서론
2. 본론
2.1. 단순 체외 배양 면역세포 치료법
2.2. 유전자 개량 면역세포 치료법
3. 결론
4. 참고문헌
1. 서론
면역항암제는 암세포 자체를 공격하는 기존 항암제와는 달리 우리 몸의 면역 체계를 자극해 면역 세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 암 치료제로, 크게 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 항암 면역치료 백신(anti-cancer immunotherapeutic vaccine), 면역세포 치료제(immune cell therapy)로 나뉜다.
면역관문 억제제는 암세포를 공격하는 T 세포의 활동을 무력화시키는 면역관문 단백질(PD-1, PD-L1, CTLA-4 등)에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 면역관문 단백질의 활성을 차단해 T 세포가 제대로 기능하도록 한다.
항암 면역치료 백신은 면역기능을 향상시킬 수 있는 단백질/ 펩타이드 분자를 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시킴으로써 체내 면역기능을 증진하고 암세포가 공격되도록 하는 면역치료법이다.
면역세포 치료제는 환자의 혈액에서 T 세포를 추출하여 강화, 변형시킨 다음에 배양 후 다시 체내에 주사해 암세포를 보다 효과적으로 공격할 수 있도록 하는 면역 항암제로 ‘제4세대 항암제’로 불리기도 한다. 최근에 연구되는 면역세포 치료제의 대표적인 예로는 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor, CAR) T 세포 치료제, CAR-NK 세포 치료제가 있으며, 면역세포의 CAR에 T/ NK 세포를 활성화 시키는 보조인자를 부착해 암세포를 공격하는 효과를 높인다. 체내에 오래 머무를 수 있어 “살아있는 약물”로도 불린다. 세계적으로 임상만 100여 건이 시행되고 있으며, “킴리아”, “예스카타”라는 제품명으로 실용화되어 만성림프구성 백혈병과 같은 혈액 암 치료에 사용되고 있다. 다만 최근의 연구 결과에서 “사이토카인 신드롬”이라고 불리는 면역의 과다 활성 때문에 생기는 부작용(근육통, 고열 등)이 발생하고, 정상적인 B 세포(항체를 생산하는 면역세포)를 공격한다는 연구 결과가 제시되었다 [1].
본 원고에서는 항암 면역세포치료제의 개념을 시작으로 하여 국내외에서 행해지고 있는 연구내용 및 FDA의 허가를 받아 실제로 의약품으로 사용되고 있는 예를 포함한 국내외 개발 동향을 정리한다.
2. 본론
면역세포 치료제의 기본 개념은 체내의 면역 과정을 주도하는 T 세포, NK 세포, 수지상세포 등의 면역세포들을 환자 혹은 건강한 사람의 몸에서 추출한 뒤에 공학적인 방법으로 세포의 기능을 강화시키고, 배양을 걸쳐 세포 수를 증폭 시켜 다시 환자의 몸에 주입함으로써 암세포를 보다 효과적으로 공격하도록 하는 원리를 바탕으로 한다. 이때 체외에서 면역세포를 배양한 후 다시 환자에게 주입하는 과정이 수행되기 때문에 ‘입양세포전달(Adoptive Cell Transfer)’ 혹은 ‘입양면역요법’이라는 명칭으로 불리기도 한다 [2].
면역세포 치료법은 유전자 개량 여부에 따라 크게 ‘단순 체외 배양 면역세포 치료법’과 ‘유전자 개량 면역세포 치료법’으로 구분할 수 있다. 단순 체외 배양 면역세포 치료법의 경우 유전자를 수정하지 않고 면역 세포들을 체외에서 배양하면서 활성화시키는 방식이며, 유전자 개량 면역세포 치료법의 경우 면역세포의 기능을 극대화하기 위해 유전자 수정을 통해 자연 그대로의 면역세포가 아닌 변형된 면역세포를 작성하는 방법을 취한다.
2.1. 단순 체외 배양 면역세포 치료법
단순 체외 배양 면역세포 치료법의 종류는 크게 ‘림포카인 활성 살해세포(Lymphokine-Activated Killer Cell, LAK) 치료법’, ‘수지상세포(Dendritic cell, DC)치료법’, ‘자연살해(Natural Killer, NK) 세포 치료법’, ‘종양침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL)치료법’ 으로 나눌 수 있다. LAK 치료법은 림프구를 사이토카인의 일종인 interleukin-2 (IL-2)와 배양하고자 하는 세포를 체외의 같은 공간에 두고 동시에 배양하여 다시 주입하는 방식이고, DC 치료법은 DC 세포를 체외 배양을 통해 활성화하고 종양 항원을 탑재한 후에 다시 주입한다. DC 치료법과 마찬가지로 NK 세포 치료법 또한 NK 세포를 체외 배양을 통해 활성화해서 다시 주입하는 방식이며, TIL 치료법의 경우에는 종양조직에서 분리된 T 세포 등을 체외 배양을 통해 활성화해서 다시 주입한다.
(1) LAK 치료법
단순 체외 배양 면역세포 치료제 가운데 가장 먼저 개발된 것은 림포카인 활성 살해세포(LAK)이다. 1980년대 후반, 환자의 말초혈액에서 림프구를 분리한 뒤 IL-2 존재하에서 3-6일 배양한 후 다시 환자에게 주입한 결과 강력한 항암 효과를 나타내는 것이 확인되었다. 연구 결과 발표 당시에는 그 원인이 확실하지 않았으나, 후속 연구를 통해 해당 치료제가 NK 세포와 MHC 독립적 세포독성 T 세포로 구성되어 작용한다는 것이 밝혀졌다.
(2) DC 치료법
DC는 내재면역반응(innate immune response)과 적응면역반응(adaptive immune response)을 모두 유도할 수 있는 면역계의 핵심적인 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)로서 항원을 접한 적이 없는 naive T-cell (Th 0) 및 기억면역반응을 활성화할 수 있다. 미성숙 상태의 DC는 항원을 찾기 위해 체내를 순환하는데, 일반적인 APC는 항원을 확보하면, 외인성 항원은 주로 MHC class II complex를 통해 제시하고(CD4+ T 세포 활성화) 내인성 항원은 MHC class I complex를 통해 제시하지만(CD8+ T 세포 활성화), DC는 외인성 항원을 MHC class II 뿐만 아니라 MHC class I을 통해 교차제시(cross presentation)할 수 있다. 따라서 DC는 일반적인 APC보다 효과적으로 CD4+와 CD8+ T 세포를 활성화할 수 있다 [3][4].
이러한 특징을 지닌 DC를 이용한 치료법은 환자로부터 APC의 일종인 DC를 추출하여 체외 배양으로 증폭한 후 특정 종양 항원을 탑재한 뒤 다시 환자에게 주입하는 방식을 취한다. 이를 통해 DC가 종양의 항원 정보를 T 세포에 전달하는 동시에 NK 세포도 활성화시켜서 인체의 항-종양 면역력을 높일 수 있다.
(3) NK 세포 치료법
NK 세포는 1차 면역 반응에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 빠른 면역 효과를 보이기도 하며 선천면역세포이기 때문에 별도의 항원 제시(사전면역, pre-immunization)가 필요하지 않기 때문에 근래에 NK 세포를 기반으로 하는 암 면역 요법에 대한 연구가 증가하고 있다.
NK 세포 치료법은 암 질환의 경우 NK 세포의 활성이 저하되기 때문에 NK 세포를 체외에서 배양하고 활성화시켜 그 수를 대량으로 증폭한 다음, 다시 환자에게 주입함으로써 항암 능력을 증가시키는 개념을 바탕으로 한다. 체외에서의 배양에 사용되는 NK 세포는 말초 혈액 유래 NK 세포(Peripheral blood-derived NK cells), 줄기세포 유래 NK 세포(Stem cell-derived NK cells), NK 세포주 (NK cell line), 유전적으로 변형된 NK 세포(Genetically modified NK cells)가 있다 [5].
(4) TIL 치료법
암환자의 체내에는 암세포를 타겟팅할 수 있도록 자연적으로 발생하는 T 세포가 존재한다. 이 T 세포는 여러 유형으로 나타나 인체의 면역기능을 담당하는데, 특히 Killer T 세포는 암세포를 매우 정밀하게 인식 및 제거할 수 있다. 그러나, 단지 T 세포가 존재하는 것만으로는 완벽하게 종양이 제거된다고 볼 수 없다. T 세포는 암세포를 공격하기 전에 활성화되어야 하고, 그 후 효과적인 항-종양 반응을 유지하기 위해 충분히 오랫동안 그 활성을 유지할 수 있어야 한다. 또한, 이러한 활성을 갖는 T 세포는 충분한 수가 존재해야 한다. TIL 치료법은 이러한 점을 고려하여 시도되는 세포치료법인데, 이미 환자의 종양에 침투한 자연 발생 T 세포를 얻어낸 다음(isolation) 활성화시키고(activation) 배양하여 활성화 T 세포 수를 증가시킨다(expansion). 그런 다음 많은 수의 활성화 T 세포를 다시 환자에게 주입하여(re-infusion) 종양을 공격하도록 한다 [6].
2.2. 유전자 개량 면역세포 치료법
유전자 개량 면역세포 치료법으로 개발된 방법은 현재까지 공학적 변형 T 세포 수용체 치료법(Engineered T cell Receptor Therapy, TCR-T), 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법(Chimeric Antigen Receptor-modified T cell, CAR-T), 키메라 항원 수용체 NK 세포 치료법(Chimeric Antigen Receptor-modified NK cell, CAR-NK)가 있다.
TCR-T 치료법에서는 특정 종양 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)가 추가로 발현되도록 유전자를 수정한 T 세포를 이용하고, CAR-T 치료법에서는 유전자 수정을 통해 T 세포에 TCR이 아닌 별도의 수용체와 활성 스위치를 넣어서 종양 항원을 인식하면 활성화되도록 개량한 T 세포를 이용한다. CAR-NK 치료법은 가장 최근에 개발되고 있는 방법으로 CAR-T와 동일한 원리를 기반으로 하지만 CAR-T의 범용성을 높이기 위해 이식거부 반응이 적은 NK 세포를 사용한다는 점에서 치료 가능한 범용성이 CAR-T에 비해 높다는 점이 특징이다.
(1) TCR 치료법
모든 암환자가 자신의 종양을 인식하는 T 세포를 가지고 있지 않거나, 있다 하더라도 면역기능에 충분하지 않을 수 있다. 예를 들어 어떠한 환자는 종양을 인식하는 T 세포를 가지고 있지만, 활성화되지 않고 종양에 대항할 수 있을 만큼의 충분한 수로 증폭되지 않을 수도 있다. 이를 치료하기 위해 대두된 접근법이 TCR 치료법인데, 환자로부터 T 세포를 취하는 방식이지만, 단지 이용 가능한 항-종양 T 세포를 활성화하고 그 수를 증가시키는 것만이 아니라 T 세포가 특정 암 항원을 표적으로 삼을 수 있는 T 세포 수용체를 장착할 수 있다.
(2) CAR-T 치료법
전술한 TCR 치료법은 항원이 오직 항원제시세포 표면상의 MHC (major histocompatibility complex)에 의해 결합될 때 항원제시암세포만을 표적으로 삼아 제거할 수 있었다. 하지만, 최근 세포 기반 면역치료의 발전에 의해 이러한 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료법이 개발되었는데, 그것은 바로 환자의 T 세포에 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)로 명명되는 합성 수용체를 장착하는 것이었다.
CAR-T 치료법의 장점은 항원이 MHC를 통해 세포 표면에 제시되지 않더라도 CAR-T 세포가 암세포에 결합할 수 있기 때문에 많은 수의 암세포가 CAR-T 세포의 공격에 취약해질 수 있다는 것이다. 단, CAR-T 세포는 세포 표면에서 자연적으로 발현되는 항원만을 인식할 수 있으므로 잠재적인 항원 표적의 범위가 TCR보다는 적다.
2017년 10월, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에 의해 특정 유형의 대형 B 세포 림프종(large B-cell lymphoma)에 해당되는 성인 환자를 치료하기 위한 최초의 CAR-T 세포 치료가 승인되었으며, CAR-T 관련 연구가 다양한 암 유형에 대해 활발히 연구 되고 있다. 현재 임상 실험 중인 접근법 중 하나로 줄기세포를 사용하여 기성 CAR-T 세포의 무한한 공급원을 제작하는 것이 있다.
CAR-T 세포 치료제의 경우 FDA로부터 암 치료를 목적으로 승인을 받아 상용화되고 있는데 Tisagenlecleucel (Kymriah®), Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®), Autologous Cellular Immunotherapy (Provenge®)가 이에 해당된다 (표 1).
Kymriah®는 CD-19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료제로 2017년 8월 30일에 FDA로부터 승인되었다. 적용 대상은 내화성, 2차 또는 후발성인 B 세포 전구체 급성 림프구 백혈병을 가진 최대 25세까지의 환자 및 다른 방법으로 명시되지 않은 확산성 대형 B 세포 림프종(DLBCL)과 난포 림프종에서 발생하는 고등급 B 세포 림프종, DLBCL을 포함한 두 개 이상의 전신요법 후 재발 또는 내화성 대형 B 세포 림프종을 가진 성인 환자이다. Kymriah는 Norvartis 와 펜실베니아대학과가 공동으로 개발하였고, 구체적으로는 환자의 혈액에서 채취한 T 세포에 렌티바이러스에 의해 CD-19를 표적으로 한 키메라수용체를 도입하는 방법이 사용된다. 제품의 성분은 Tisagenlecleucel이고 Novartis Pharmaceuticals Corporation에서 제조된다. Kymriah의 1회 치료에 필요한 금액은 약 475,000달러(약 5억 원, 2017년 조사 기준) 이 되기 때문에 가격이 높다는 단점이 있어, 치료 후 약 1개월 이내에 효과가 나타난 환자에게만, 비용을 부담하도록 하는 방법 등이 검토되고 있으며, 개발 경쟁 및 적용환자의 증가에 의해 치료비가 2억 원 전후로 낮춰질 경향성이 있다 [7].
Yescarta® 또한 CD-19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료제로 2017년 10월 18일에 FDA에서 미만성 거대 B 세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 적응에 대해 승인하였다. 두 개 이상의 전신요법 시술 후에 재발하거나 내화성 B 세포 림프종을 가진 성인 환자의 치료에 사용된다. 제품의 성분은 Axicabtagene ciloleucel이며 Kite Pharma에서 개발되었다. Kite Pharma는 미국 Gilead Sciences Inc.사에 매수되어 Yescarta는 Gilead Sciences Inc.의 제품군에 포함된다 [8].
Provenge®는 무증상 또는 최소 증상의 전이성 거세균 내성(호르몬 내화성) 전립선 암의 치료에 사용되는 자가 세포 면역치료법에 사용되는 약제로 다음과 같은 방법을 통해 Dendreon Corporation에서 제조된다. 먼저 환자의 혈액은 먼저 백혈구의 분리 반출 과정을 통해 환자의 혈액이 기계와 체내 간에 순환되도록 한다. 이 과정에서 환자의 면역세포가 일부 수집되는데, 이 면역 세포는 전립선 암을 자극하고 유도하기 위한 단백질에 노출된다. 노출 후, 활성화된 면역 세포는 전립선 암을 치료하기 위해 환자에게 반환된다. Provenge®는 약 2주 간격의 3회 복용 일정으로 정맥에 투여되며 각 투여량은 예정된 치료일의 약 3일 전에 백혈구분리반출법 절차에 선행되며, 활성화된 면역세포가 얻어진 환자에게 투여된다 [9][10].
표 1. FDA 승인 면역세포 치료제.
(3) CAR-NK 치료법
CAR-T 세포와 유사하게, CAR-NK 세포는 종양에 대한 특정 항원, 막 transmembrane 부위, 세포 내 도메인(intracellular domain)을 인식하는 세포 외 신호 도메인(extracellular signaling domain)으로 구성되어 있어 표적 세포의 용해를 촉진시키기 위한 새로운 활성화 경로를 확립할 수 있다. CAR의 1세대는 일반적으로 CD3ζ 활성화 신호 도메인만 포함하였고, 2세대와 3세대 CAR에서는 NK세포 활성화를 증진시키기 위해 CD28, 4-1BB, CD134 등의 동시 자극성 분자들이 추가되었다. 이를 토대로 Chmielewski는 항원 음성 종양 세포(antigen-negative tumor cells)를 제거하기 위해 IL-12를 분비하는 4세대 CAR을 설계하였다. CAR-modified NK cells가 CD19, CD20, CD138과 같은 특정 표적을 인식하면 사이토카인을 분비하고 항원을 발현하는 종양 세포를 효과적으로 공격할 수 있게 된다.
CAR에 대한 연구는 T 세포 관련하여 처음 개발되었기 때문에 최근 몇 년 동안 주로 T 세포에 초점이 맞춰지고 있었다. CAR-T 세포 치료에 의한 반복적인 내화성 B 세포 악성 종양(recurrent refractory B-cell malignant tumors) 치료에 대해 큰 돌파구가 마련되었다. 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)과 대형 B세포 림프종 치료를 위해 FDA는 CD19-CAR-T 제품을 승인하였다. 하지만, 표적 외의 작용에 의한 사이토카인 방출 증후군과 또 다른 부작용들로 인해 추가적인 임상적 적용이 제한되었다. 이때, NK 세포는 이러한 단점이 없기 때문에 변형 T 세포(modified T cells)의 대안으로 고려되고 있다.
CAR-NK 세포 치료는 CAR-T 세포 치료보다 안전하여 종양 면역 분야에서 주목받고 있다. NK 세포는 항원 전감작(pre-sensitization)이나 인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen, HLA) 매칭없이 종양을 표적으로 삼을 수 있어 종양 면역치료의 잠재적인 효과제로 여겨진다. 동종 NK 세포 이식은 이식 대 숙주 질환(Graft versus Host Disease, GvHD)을 거의 유도하지 않는다. 또한 NK 세포는 말초혈액, 제대혈, 인간 배아줄기세포, 인간 유도 만능줄기세포, NK 세포주와 같은 광범위한 출처로부터 나온다. 사이토카인 방출 증후군은 CAR-T 세포에 의해 분비되는 인터페론-γ, 종양괴사인자-α, IL-1, IL-6 인자에 의해 유도된다. 그러나, NK 세포는 IL-3와 과립구 대식세포(granulocyte-macrophage) 군집 자극인자를 분비하기 때문에 사이토카인 방출 증후군을 유발할 가능성이 적다. CAR-T 세포의 기능은 종양 미세환경에서 PD-1의 발현으로 인해 고형 종양에서 억제된다. 하지만, NK 세포에 의해 분비되는 PD-1 수준은 상당히 낮고 면역 억제를 거의 유도하지 않아 NK 세포는 고형 종양과 대치할 수 있는 좋은 후보가 될 수 있다. 또한, NK 세포는 DC가 종양으로 이동하도록 촉진하여 항 PD-1 면역 치료를 강화하기 때문에 종양을 공격하는데 중요한 역할을 한다. CAR-NK 세포 치료는 임상 전 및 임상 시험에서 고형 종양 세포를 공격하는 것으로 입증되어 광범위한 임상적 응용을 가진 기성 제품으로서의 잠재성이 확인되었다 [11][12].
3. 결론
오늘날, 세포 치료는 끊임없이 진화하고 개선되며 암 환자들에게 새로운 선택권들을 제공하고 있으며 현재도 다양한 암 유형에 대한 임상 시험에서 단독으로 또는 다른 치료법과 조합하여 적용하고 평가되고 있다.
본 원고에서는 유전자를 수정하지 않고 면역 세포를 체외에서 배양하면서 활성화시키는 방식에 해당되는 림포카인 활성 살해세포 치료법, 수지상세포 치료법, 자연살해 세포 치료법, 종양침윤 림프구 치료법과 면역세포의 기능을 극대화하기 위해 유전자 조작을 통해 변형된 면역세포를 만들어내는 방식을 취하는 공학적 변형 T 세포 수용체 치료법, 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법, 키메라 항원 수용체 NK 세포 치료법 등의 치료 원리와 현재 동향에 대해 알아보았다. 이들 중 최근 각광받고 있는 치료법은 주로 CAR-T 세포 치료법과 CAR-NK 세포 치료법이며 CAR-T 세포의 경우 몇 가지 FDA 승인 제품이 있어 이에 대해 간단히 소개하였다. 안타깝게도 몇 가지 CAR-T 치료제의 제품 출시까지는 성공했지만, 아직 해결해야 할 많은 한계와 과제를 안고 있다.
현재까지 개발된 CAR-T 치료제는 모두 B 세포에 발현되는 “CD19”라는 단백질을 표적으로 하는데, 크게 3가지의 부작용이 공통적으로 관찰된다. 첫째는 일시적인 B세포 무형성증(B-cell aplasias)이고, 둘째는 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고도 하는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)이며, 셋째는 뇌부종을 일으키는 신경 독성(neurological toxicities)이다.
첫째로 B 세포 무형성증은 CD19가 정상 B세포에도 존재하기 때문에 이를 표적으로 삼는 CAR-T 치료제가 정상 B 세포까지 공격하여 유발되는 현상으로 이로 인해 CAR-T 치료를 받은 환자들은 정기적으로 B 세포를 주입 받는 치료를 받는 것으로 이에 대응하고 있다. 이와 관련하여 정상 B 세포를 인식하는 별도의 수용체를 CAR-T 세포에 추가해서 정상 세포에 대해서는 CAR-T가 활성화되지 않도록 하는 방안도 연구되고 있다. 둘째는 CRS로 T 세포가 급속히 활성화될 때 면역물질인 사이토카인이 다량 방출되면서 나타나는 부작용인데, 과잉 분비된 사이토카인이 전신에서 강렬한 면역반응을 일으키면서 비정상 세포뿐만 아니라 정상 세포까지 공격하게 되어 발열, 저혈압, 빈맥 등을 일으키며 심한 경우 부정맥, 심장 마비, 신기능 부전 등으로 진행되기도 한다. 7세의 소녀가 참여했던 CAR-T 초기 임상시험에서 류마티스 관절염 치료제로 사용하던 IL-6 억제제를 투여해서 CRS를 치료했다고 한다. 류마티스 관절염은 면역 기능의 과잉 때문에 발생하는 자가면역 질환이므로 면역 기능을 억제하기 위해 IL-6 억제제를 사용하는데, 긴급한 상황에 이를 사용해서 CRS를 완화시키는데 효과를 낸 것이다. 하지만, CRS는 아직 CAR-T 치료제의 주요 부작용으로 남아 있어서 CAR-T 치료 후에 세심한 추적 관찰을 필요로 한다. 셋째에 해당되는 뇌부종을 일으키는 신경독성은 잇따른 임상시험의 실패로 인해 아직 그 원인이 밝혀지지 않았다. 추가적으로 부작용은 면역세포 치료법의 유형과 정확히 해당 치료법이 무엇을 목표로 하는 가에 따라 다를 수 있다. 또한, 환자의 전반적인 건강뿐만 아니라 암의 위치와 유형에도 영향을 받을 수 있다. 부작용의 정도는 다양할 수 있으며 특정 상황에서는 잠재적으로 생명을 위협할 가능성이 있다. 다행히도 대부분의 경우 잠재적인 부작용이 인식되고 조기에 해결하는 한, 잠재적 면역치료와 관련된 부작용을 안전하게 대처할 수 있다. 따라서 암 면역치료를 시행하는 동안이나 치료 후에 특이한 증상이 나타나면 환자가 가능한 빨리 의료진에게 알리는 것이 매우 중요하다. 또한 환자는 특정 면역세포치료법들과 관련된 잠재적 위험 및 부작용에 대해 더 잘 이해하고 이를 위해 항상 의사와 나머지 진료 팀과 반드시 상의할 필요가 있다.
4. 참고문헌
==>첨부파일(PDF) 참조
면역세포치료제 항암효과 획기적으로 높이는 전략 나왔다
국내 연구진이 면역세포치료제의 항암효과를 획기적으로 높이는 치료전략을 발표했다.
국립암센터 종양면역연구과 김선희·한충용 박사, 면역세포치료사업단 최범규 박사 연구팀은 바이오벤처인 유틸렉스와의 공동연구를 통해 면역세포치료제 치료전략에 대한 연구성과를 세계적 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 발표했다고 15일 밝혔다.
면역세포치료는 암을 공격하는 면역세포를 인체에 직접 투입해 암세포를 사멸한다. 하지만 암 대부분을 차지하는 고형암에서는 제대로 효과를 발휘하지 못했다. 인체가 강한 면역반응을 억제하는 과정에서 투여된 면역세포가 충분히 활동하지 못하기 때문이다. 이에 면역세포 투여 전에 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 화학치료제를 함께 투여해 면역세포를 받아들이기 쉬운 체내환경을 조성해 왔다.
연구진은 여기에 항-CD4 항체를 투여하는 후처리 과정을 추가로 도입했다. 면역세포치료제가 효과를 발휘하도록 면역을 억제하는 조절 T세포(regulatory T cell) 발생을 줄이는 조치다. 조절 T세포는 면역계를 구성하는 요소로, 다른 면역세포들의 면역반응을 억제하는 역할을 수행한다.
제공: 국립암센터
그 결과, 기존 치료제 효능을 현저하게 뛰어넘는 치료 효과를 보였다. 흑색종을 이식한 동물모델에서 항-CD4 항체로 후처리를 한 경우는 60일 시점에 모든 개체가 생존했고, 80일째까지 50%가 완치상태를 유지했다. 기존 치료법은 60일 이전에 모든 개체가 폐사했다.
연구진은 면역세포치료 효과 향상의 기전도 확인했다. 후처리 과정을 거치면서 면역세포의 인터루킨-18 수용체(interleukin-18 receptor) 발현량이 현저하게 높아지면서 치료효과를 향상시켰다는 것이다. 인터루킨-18 수용체는 염증반응을 매개하는 인터루킨-18에 결합해 면역세포 기능을 활성화시키는 역할을 하는 단백질 분자다.
제1 저자인 김 박사는 “지금까지 연구가 면역세포치료제 자체에 집중돼 있었다면 이번 연구는 환자 체내의 면역환경을 조절해 치료 효과를 비약적으로 높일 수 있음을 증명한 연구”라고 말했다.
한 박사는 “이번 연구는 면역세포치료제뿐만 아니라 T세포 기능의 활성화를 유도하는 CAR-T, TCR-T 치료제, 다양한 항체 기반 면약항암제의 치료효과 증진에 적용 가능하다”고 했다.
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